Rampage: Total Destruction är en omgjord version av ett klassiskt arkadspel, komplett med allas favoritmonster – George, Lizzie och Ralph – samt en rad nya monster att samla och spela. I stort sett allt i omgivningen kan skadas, förstöras och fullständigt demoleras med många dråpliga resultat. Med hjälp av power-ups kan monstren i Rampage: Total Destruction skaffa sig ett antal uppgraderingar under en enda kamp. Spelarna kan förstöra städer över hela världen i en- eller tvåspelarläget i den här moderna versionen av det klassiska spelet från Midway.
Samlingsbara monster: En av de nya funktionerna i det här spelet är samlingsbara monster. Förutom de tre originalmonstren från Rampage – George, Lizzie och Ralph – kan spelaren hitta, låsa upp och spela över tjugo samlingsbara monster.
Utökade förstörelsemöjligheter: Miljöerna är utformade och konstruerade för att ge maximal känsla av förstörelse. Spelet har tio städer som kan förstöras – alla med free-roaming-områden – som står redo för utplåning.
Interaktiva 3D-miljöer: Nivåer där monstren kan gå längs gatorna, gränderna och trottoarerna och mellan byggnaderna. När monstren stormar stadens gränser kan de inte bara förstöra alla byggnader, utan även plocka upp och kasta olika föremål, t.ex. bilar och helikoptrar, för att skada antingen byggnader eller sina motståndare.
Multiplayer-läge: Rampage är alltid roligast om man spelar tillsammans med en kompis.
Nya spelmekanismer: Raserimätare – Varje monster har en kraft- och en raserimätare. När monstret demolerar sin omgivning stiger värdet på raserimätaren gradvis tills det når max och hans superrörelse aktiveras.
Dolda power-ups: Den här integrerade delen i Rampage-serien har utökats till att innehålla ett stort urval power-ups – för kraft, raseri, poängmultiplikatorer, skademultiplikatorer, styrkehöjare, motståndarförlamning, speed-ups och mycket mer!